Avant l’arrivée des Espagnols, les peuples mésoaméricains consommaient déjà des tortillas de maïs, souvent garnies de haricots, de piments, de courges, de champignons ou de cactus. En revanche, le fromage et les autres produits laitiers n’appartenaient pas à la cuisine préhispanique : ils ont été introduits au Mexique à partir du XVIᵉ siècle. La quesadilla serait donc née progressivement de cette association entre tortilla et fromage. L’origine exacte reste toutefois discutée avec un penchant pour le nord du pays, notamment les régions où les tortillas de farine et les fromages de longue conservation étaient courants. Le mot quesadilla est associé à queso, « fromage », avec un suffixe diminutif espagnol mais une autre piste le rapprocherait de casadiella, une spécialité asturienne ancienne, sorte de petit chausson sucré au fromage, aux noix et au sucre.

Au XXᵉ siècle, la quesadilla s’est imposée comme un plat populaire, rapide et peu coûteux. Dans le nord du Mexique et aux États-Unis, elle est souvent préparée avec deux grandes tortillas de farine, du cheddar, du Monterey Jack ou un fromage similaire, puis découpée en parts. La version tex-mex a popularisé les garnitures plus abondantes : poulet, bœuf, poivrons, oignons, haricots et crème aigre. Elle diffère de la version mexicaine traditionnelle, qui peut être plus petite, préparée avec une seule tortilla de maïs pliée et garnie d’un ingrédient régional. A noter qu’à Mexico, il est tout à fait normal de demander une quesadilla… sans fromage !